Восстановление кишечной микробиоты - мировой тренд

В последние десятилетия отмечается увеличение количества заболеваний, вызванных инфекцией Clostridium difficile - главным возбудителем псевдомембранозного колита -- тяжёлого инфекционного заболевания, поражающего толстую кишку. Это произошло вследствие повышения степени способности инфекции заражать организм, другими словами за счёт  гипервирулентных штаммов. Метронидазол и ванкомицин являются стандартной терапией для пациентов с впервые выявленной инфекцией, но вероятность рецидива при этом составляет около 65%.

           Повышенный интерес к Cl.difficile связан с высокой частотой рецидивов, повышением заболеваемости и изменением эпидемиологии и, как следствие, необходимостью использования альтернативных стратегий для профилактики и лечения. В 2014 году в рамках протокола клинических исследований, инициированного ИХБФМ СО РАН, в ЦНМТ впервые проведена трансплантация фекальной микрофлоры для этой группы пациентов в России. Эта альтернативная методика устраняет споры C.difficile, восполняет нормальную кишечную флору, снижает уровень C.difficile в кишечнике, поддерживает собственную иммунную реакцию пациента. Об этом свидетельствуют зарубежные публикации исследователей.

           Впервые о клостридиальной инфекции было заявлено в 1935 году, но, вероятно, эта проблема существовала и ранее на протяжении веков. До недавнего времени заболевание было редким и редко угрожало жизни. За последние 20 лет количество случаев инфекции возросло более чем в 2 раза, а также появилась случаи смертельных исходов.

           Генотипирование  C.difficile в начале 2000-х годов показало, что патогенный штамм (BI /NAP1/027) имеет делецию (хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы) в 18 паре. Этот факт приводит к увеличенной устойчивости к антибиотикам (антибиотикорезистентность) и более чем в 10 раз увеличенной  продукции обоих типов токсинов. Антибиотикорезистентный штамм C.difficile является серьёзной проблемой, особенно для госпитализированных пациентов. Так  в 2011 г. C.Difficile инфекция была зарегистрирована более чем в 450 000 стационарных случаев в США, в результате чего погибло почти 30 000 человек.

            Фекальная трансплантация микробиоты (ТФМ)  появилась как метод лечения клостридиальной инфекции, устойчивой к антибиотикотерапии. Впервые лечение калом как способ терапии разных заболеваний был описан более 1000 лет назад, но только недавно его стали использовать в клинической практике. Считается, что фундаментальная проблема инфекции  заключается не только в наличии патогенного организма как такового, но и в отсутствии «здоровой» микрофлоры, способной подавлять рост возбудителя. Соответственно, восстановление бактериального гомеостаза в толстой кишке может подавлять неконтролируемый рост Cl.difficile.

            Последние европейские и канадские  рекомендации говорят об использовании ТФМ в лечении устойчивых форм клостридиальной инфекции.  В 2018 году Российская Ассоциация Гастроэнтерологов указала в рекомендациях ТФМ как альтернативный метод при неэффективности стандартных схем лечения. При ТФМ используется микробиологически активная взвесь, серьезных побочных эффектов исследователями выявлено не было. Группой врачей-исследователей ЦНМТ под руководством академика В. В. Власова был разработан протокол клинических исследований, создан Банк донорского материала.  Подбор донора осуществлялся согласно требованиям Национального института здоровья США. Донор не должен использовать антибиотики в течение 3 месяцев до начала процедуры. У донора не должно быть следующих заболеваний: диарея, запор, синдром раздраженного кишечника (СРК), хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), колоректальный рак, иммуносуппрессия, использование противоопухолевых препаратов, ожирение, метаболический синдром, атопические заболевания, аутоиммунные заболевания, гастроинтестинальный полипоз. Согласно протоколу, доноры проходили неоднократное регулярное обследование. За 4 года в программе приняли участие 30 пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией, принимающие до этого в течение долгого времени (от полугода до 2 лет),  антибиотики, про- и пребиотики, сорбенты, которые не приносили облегчения.

            Процедура восстановления нормальной микрофлоры кишечника проводилась в условиях стационара ЦНМТ. При поступлении пациент проходил необходимое обследование и стандартную подготовку к колоноскопии. За 1-3 дня до процедуры прекращали введение  антибиотиков. Приготовленный фильтрат нормальной кишечной микробиоты вводили эндоскопически при выполнении колоноскопии под седацией (вид анестезии).

            90% пациентов после первой процедуры отмечали практически мгновенное улучшение,  далее в  течение полугодового наблюдения не было зарегистрировано ни клинического, ни лабораторного рецидива. 10% пациентам потребовалась повторная процедура восстановления микрофлоры.

            Создан Банк материала пациентов, получивших процедуры восстановления нормальной кишечной микрофлоры. В ЦКП ИХБФМ СО РАН «Геномика» (руководитель к.б.н. Кабилов) выполнено секвенирование (методы, которые позволяют установить последовательность нуклеотидов в молекуле ДНК) 89 образцов материала доноров и пациентов  до и после процедур. Получены убедительные доказательства изменения таксономической структуры бактериальных ансамблей фекалий в результате ТФМ – происходило «обогащение» микробиома пациента. Это коррелировало с положительной клинической динамикой. Результаты лечения и исследований были доложены авторами статьи на авторитетных форумах в Москве, Казани, Новосибирске.

            Собственный клинический опыт подтверждает имеющиеся данные других исследователей об эффективности ТФМ. Эту методику отличает патогенетическая ориентация воздействий на последствия применения антибиотиков, негативно влияющих на кишечную микрофлору. Также уменьшается риск возникновения проблем, связанных с применением противомикробных препаратов - появление устойчивых кишечных бактериальных штаммов, аллергических реакций. Снижение интенсивности воспалительных и аутоиммунных реакций положительно сказывается на течении заболеваний, важным является уменьшение антигенной нагрузки.

            Коллектив ЦНМТ планирует продолжить научно-практическую работу по разработке и апробации новых способов восстановления нормальной кишечной микрофлоры.