Персонализированный подход в лечении онкологических заболеваний

Авторы статьи

Владимир Евгеньевич Войцицкий, главный врач ГБУЗ СНО НООД, заведующий кафедрой Онкологии НГМУ, главный онколог Новосибирской области, заслуженный врач Российской Федерации.

Максим Леонидович Филипенко, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник и заведующий группой фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.

Ольга Анатольевна Ткачук, доцент кафедры онкологии НГМУ, кандидат медицинских наук.

Когда мы читаем о персонализированной или, как её в последнее время стали называть, точной медицине, то чаще всего встречаем примеры из области практической онкологии.

Сегодня персонализированный подход в онкологии развивается в двух ключевых направлениях:

• Современные методы молекулярно-генетической диагностики используются, чтобы спрогнозировать вероятность развития рака и предложить пациентам с высоким риском онкологии ранние скрининговые исследования. Результаты диагностики важны ещё и тогда, когда пациента всё же настигла болезнь и нужно принять решение, какую тактику лечения выбрать.
• И второе направление — молекулярно-генетические особенности опухоли и пациента помогают понять, будет ли выбранное лечение эффективным и переносимым.

Таргетная терапия

Учёные определили геном человека и изучили его соматические мутации — как геном меняется в опухолевых клетках. Это помогло выявить гены, мутации в которых приводят к раку.

Теперь известно, что белки, которые были синтезированы с «изменённых» генов, приобретают нетипичные для нормальных клеток свойства и неконтролируемо «заставляют» клетки размножаться, превращая их в опухоли. Такие белки — мишени, чтобы разработать таргетные лекарственные препараты.

В последние три десятилетия таргетная терапия развивается семимильными шагами. На рынке появляются лекарственные препараты для лечения различных типов опухолей. Цель терапии — достичь максимального лечебного эффекта при минимальном воздействии лекарства на здоровые клетки организма.

Наверное, наиболее показателен эффект таргетных препаратов в лечении рака лёгкого. Это одно из самых распространённых онкологических заболеваний в мире — ежегодно диагностируется 1,8 млн. новых случаев болезни. По количеству летальных случаев рак лёгкого на первом месте среди остальных — ежегодно от него умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Есть два основных типа рака лёгкого: мелкоклеточный (МРЛ) и немелкоклеточный (НМРЛ). Последний наиболее распространённый и встречается в 85% случаев. В зависимости от структуры опухолевых клеток и характера их роста, немелкоклеточный рак лёгкого разделяют на несколько подтипов: аденокарциному, плоскоклеточный и крупноклеточный раки. Различные подтипы требуют разного лечения.

До 2003 года единственной доступной системной терапией для пациентов с прогрессирующим НМРЛ была паллиативная химиотерапия. Знаний биологических различий между аденокарциномой и плоскоклеточным раком было недостаточно, поэтому все подтипы НМРЛ лечили одинаково — комбинированными схемами препаратов на основе платины.

Если сравнить с поддерживающим лечением, качество жизни пациентов было выше. Но средняя выживаемость всё равно оставалась скромной — 8-10 месяцев.

Сейчас стратегия лечения рака лёгких существенно отличается, особенно для пациентов с аденокарциномой. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить индивидуальные особенности опухоли и подобрать максимально эффективный препарат.

Самым важным молекулярным тестом для НМРЛ является выявление активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Мутации стимулируют постоянную активность белка в клетке, которая выражается в неконтролируемой стимуляции клеточного деления — основной черты опухолевых клеток. Активирующие мутации в гене EGFR — показание к применению Гефитиниба, Эрлотиниба и Афатиниба. Эти эффективные лекарственные препараты обладают лучшим профилем безопасности и, в отличие от стандартной химиотерапии, практически не действуют на нормальные ткани.

Молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить несколько молекулярных маркеров — мутации генов EGFR и BRAF, перестройки генов ALK, ROS1, RET, NTRK. Это примерно треть пациентов с прогрессирующим НМРЛ, которые получают таргетные лекарственные препараты. У них выше выживаемость, быстрее наступает регрессия, что принципиально важно при симптомном течении заболевания и при большой распространённости опухолевого процесса.

На таргетной терапии продолжительность жизни пациентов выросла в 4 раза, и это не предел.

Ещё раз повторимся: для таргетной терапии нужно определить персональные черты опухоли — протестировать специфические молекулярные изменения, которые определяют биологические свойства конкретной опухоли. Мы говорим о «сопровождающей диагностике» (accompanied diagnostics).

Эффективные таргетные препараты существенно изменили ландшафт лекарственного лечения и молекулярно-генетического тестирования при ряде и других онкологических заболеваний, включая меланому, рак толстой кишки, рак яичников и другие.

Профилактика рака

Персонализированная медицина даёт нам ключ к пониманию, как предотвратить рак. Геномные технологии развиваются, мы лучше понимаем суть связей между определёнными генетическими изменениями и развитием рака, а значит, можем более точно оценить риск онкозаболевания и найти действенные методы профилактики.

Например, у женщин, которые несут мутации в генах BRCA1 или BRCA2, риск рака молочной железы к возрасту 70 лет составляет приблизительно 65% и 45% соответственно. Профилактика рака молочной железы у таких пациентов — в основном, регулярная диагностика и хирургическое вмешательство: двусторонняя мастэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия (BSO). Клинически доказано, что эти процедуры значительно снижают риск рака молочной железы. Тем не менее, во многих странах, включая Россию, использование высокоэффективных профилактических стратегий ограничено… Поэтому нужно искать дополнительные нехирургические альтернативы для профилактики рака молочной железы пациентам с мутациями BRCA1 и BRCA2, с учётом персонального анамнеза и особенностей генотипа.

Персональное тестирование чувствительности опухолевых клеток к лекарствам

Другое развивающееся направление персонализации в лечении рака — прямое тестирование чувствительности опухолевых клеток к широкой панели лекарственных препаратов.

Как правило, на первом этапе анализа чувствительности у пациента берут биопсию или жидкую биопсию (кровь), в которой есть опухолевые клетки. На втором этапе клетки размножают до состояния двухмерной монослойной клеточной культуры или трёхмерной органоидной культуры. На третьем этапе к клеткам добавляют большое количество лекарственных препаратов и наблюдают за реакцией.

Есть и другой вариант — имплантировать прямо в опухоль небольшое устройство, которое будет высвобождать лекарственные препараты и их комбинации. Затем извлечь устройство и исследовать окружающий образец опухоли.

Резюме

Лечение, основанное на принципах персонализации и таргетной терапии, всё еще стоит достаточно дорого. Основная причина: длительный процесс исследований, разработки и выведения лекарств и диагностических средств на рынок. Однако мы можем видеть, что принципы персонализированной медицины неумолимо входят как в нашу жизнь, так и в государственные структуры здравоохранения. Оптимизация этого процесса повлияет и на стоимость лечения (снизит его), и на эффективность.